Athanasius wurde in einer christlichen Familie groß. Als Kind erlebte er noch Christenverfolgungen, die ihn hart und unnachgiebig werden ließen. Er studierte, hatte Kontakt zu den asketischen Mönchen in der thebäischen Wüste, wurde 318 Diakon und begleitete 325 seinen Patriarchen Alexander von Alexandria zum 1. Konzil in Nicäa. Hier erlebte er die Auseinandersetzungen mit dem Arianismus, der Kampf gegen diese Lehre wurde zu einem bestimmenden Moment seines Lebens, hierfür trägt er den ihm von Gregor von Nazianz beigelegten Ehrennamen "Säule der Kirche" und wurde in der Orthodoxen Kirche zum Kirchenvater ernannt. Seine Gedanken waren wesentlich für die Ausformung der Lehre von der Inkarnation - der Menschwerdung Gottes in Jesus Christus - und bildeten die Grundlage zur Ausformulierung des "Athanasianischen Glaubensbekenntnisses". 

Bereits im Alter von 33 Jahren wurde Athanasius 328 Patriarch von Alexandria, stieß dabei aber wegen seiner entschiedenen Gegnerschaft zum Arianismus auf viele Widerstände. Die Wahl war umstritten, Anhänger des Arianismus warfen ihm vor, er herrsche absolut; zudem habe er Bischof Arsenius, welcher der von Meletios gegründeten "Kirche der Märtyrer" angehörte, die sich vom Patriarchat Alexandria abgespaltet hatte, umgebracht und dessen Hand abgeschnitten, um sie für magische Rituale zu verwenden. Athanasius reiste zunächst viel und versicherte sich der Treue der Einsiedler und Mönchsgemeinschaften, die meist mit Meletios' "Kirche der Märtyrer" sympathisierten. Athanasius nahm auch keine Rücksicht auf die politischen Interessen von Kaiser Konstantin, der die Wiedereinsetzung des nach seiner Verurteilung beim 1. Konzil in Nicäa abgesetzten Arius förderte. Bei der vom Kaiser einberufenen Synode in Tyrus - dem heutigen Sur - 335 sollte Athansius deshalb verurteilt und seines Amtes enthoben werden; als Beweis seiner Untat gegen Meletios wurde eine vertrocknete Menschenhand gezeigt, Athanasios konnte aber den angeblich Ermordeten lebendig und mit beiden Händen auf der Synode zeigen.

Dennoch musste Athanasius nun nach Konstantinopel - dem heutigen Ístanbul fliehen; von dort wurde er bis 337 nach Trier verbannt. Nach Konstantins Tod konnte er zurückkehren und zog wieder - der Überlieferung nach unter großem Jubel der Bevölkerung - in Alexandria ein. 339 wurde er abermals für abgesetzt erklärt und floh nach Rom, wo er die Unterstützung des römischen Bischofs Julius I. und zugleich die des im Westen regierenden Kaisers Constans gewann. Eine Synode in Alexandria anerkannte ihn ausdrücklich als rechtmäßigen Patriarchen; eine Synode in Sardica - dem heutigen Sofia sollte eine Einigung der zerstrittenen Parteien herbeiführen, was aber misslang. 340 war Gregor von Kappadokien zum Patriarchen von Alexandria gewählt worden; nachdem der 346 starb, nötigte Kaiser Constans seinen im Osten regierenden Bruder Constantius II., der Rückkehr von Athanasius zuzustimmen, die im Oktober dieses Jahres erfolgte.

Nachdem Constantius 351 faktisch Gesamtherrscher im römischen Reich wurde, versuchte er umgehend, die Absetzung Athanasius' zu erreichen. Bei Synoden in Arles 353 und Mailand 355 entzogen tatsächlich auch die westlichen Bischöfe Athansius ihr Vertrauen; zudem wurde er in Alexandria von der Staatsmacht unter Druck gesetzt. Als er im Februar 356 die Messe in der Theonaskirche feierte, wurde diese gestürmt; Athansius wurde für abgesetzt erklärt und entzog sich weiterer Verfolgung durch die Flucht zu den Mönchen in der Wüste von Ägypten.

Unter Kaiser Julian Apostata konnte Athanasius wie die anderen von Constantius vertriebenen Bischöfe 361 zurückkehren. Im Frühsommer 362 berief er eine Synode nach Alexandria ein, um eine Einigung aller gegen den Arianismus gerichteten Parteien zu erreichen, deshalb wurde er auch von Julian vertrieben, konnte aber nach dessen Tod schon 363 zurückkehren. Aber schon im Winter 365 vertrieb ihn auch der wieder arianisch gesinnte neue Kaiser Valens, der die Verbannung nach Protesten aus der Bevölkerung aufheben musste. Von 366 bis 373 konnte Athanasius ungehindert in seinem Patriarchat wirken, insgesamt verbrachte er 17 Jahre seiner Amtszeit im Exil.

Athanasius verfasste eine Fülle von Schriften, zahlreiche Briefe und exegetische Werke. Von besonderer Bedeutung sind seine "Reden gegen die Arianer", "Die Geschichte der Arianer", "Die Apologie gegen die Arianer" sowie "Über die Dekrete der Synode von Nicäa". Seine um 370 geschriebene Biographie über "Das Leben des Heiligen Antonius" gilt als programmatischer Entwurf des Mönchtums und trug wesentlich zu dessen Verbreitung bei. Sein Schicksal und seine Standhaftigkeit gegen kaiserliche Eingriffe und Irrlehrer machten ihn zum Helden der katholischen Welt seiner Zeit, sein großer Einfluss auch auf die spätere Theologie drückt sich aus in Prädikaten wie "Säule der Kirche" und "Vater der Orthodoxie".

Durch sein Festhalten an den Beschlüssen des 1. Konzils in Nicäa über die Natur Christi prägte Athanasius die Dogmatik auch für die spätere Zeit; die Einheit und Gleichheit von Vater und Sohn wurde von ihm theologisch auf der Grundlage der Lehren des Origenes, zugleich volkstümlich und allgemeinverständlich zum Audruck gebracht. Auch für die Lehre von der Gottheit des Heiligen Geistes, wie sie dann 381 beim 1. Konzil von Konstantinopel beschlossen wurde, war durch Athansius vorbereitet worden.

"Gott wurde zu dem, was wir sind, damit er uns zu dem machen kann, was er ist."
"Der auferstandene Christus macht das Leben der Menschen zu einem ununterbrochenen Fest des Glaubens."
"Für den Gerechten gibt es keinen Tod, sondern nur einen Übergang."